Kamau 的 Nula-cel 鐮狀細胞基因療法：三名患者經精準基因修正後擺脫輸血

11 月 4 日，Kamau Therapeutics 公布了首批多患者數據：一種基因療法做到了已獲批鐮狀細胞療法從未做到的事——直接修正致病突變本身。三名重症鐮狀細胞病患者接受了 nula-cel 治療，該療法採用公司改進後的 V2.0 生產工藝。三人出院時均已擺脫輸血依賴，此後無一人出現血管閉塞事件（即鐮狀細胞疼痛危象）。

這句話背後的數字值得細讀。在兩名隨訪超過六個月的患者中，總血紅蛋白升至 10 g/dL 以上（分別為 10.2 和 11.1 g/dL），鐮狀血紅蛋白降至 12 個月時的 17.6% 和 8 個月時的 19.1%，正常成人血紅蛋白成為主要類型（76.8% 和 66.8%）。修正後的基因保持穩定：骨髓中同源重組修復（HDR）等位基因頻率穩定在約 20%，單細胞分析顯示超過 90% 的循環紅細胞含有保護性水平的抗鐮狀血紅蛋白。首位接受 nula-cel 治療的患者（採用早期 V1.0 工藝）如今已是輸注後四年。未觀察到與 nula-cel 或基因編輯程序相關的嚴重不良事件，脫靶編輯率保持在低水平且未變化。

鐮狀細胞病只有一個根源：β-珠蛋白基因中的一個字母。這個字母產生鐮狀血紅蛋白，使紅細胞變硬、導致慢性溶血，並使美國患者的預期壽命縮短約 30 年。美國約有 10 萬人患此病，全球則有數百萬人。迄今獲批的基因療法都是繞過突變、透過重新激活胎兒血紅蛋白起效。Nula-cel 走了另一條路：利用同源重組修復，把鐮狀突變直接改回正常的成人 β-珠蛋白序列，在患者自身的造血幹細胞中進行體外編輯，再回輸體內，在身體自身的調控下工作。如果效果持久，患者一次治療即可終身產生正常的成人血紅蛋白。

我覺得最有意思的是公司首席執行官對這一結果的表述。「結果和能重複結果的工藝不是一回事，」Vali Barsan 說，「我們建好了工藝；只有一名接一名的患者，才能讓修正後的基因成為尋常藥物。」這是對三名患者數據的誠實解讀：一個信號，還不是一種療法。RESTORE 試驗計劃招募約 15 名參與者，不確定性真實存在。三名患者的樣本很薄，一年以上的持久性尚未證實，輸注前所需的白消安清髓預處理也相當艱苦。體外自體療法還是醫學上最複雜的生產方式之一——每一劑都是定製產品。公司報告稱，其藥物產品的修正率在 32% 至 38% 之間（目標為 20% 以上），採集足夠細胞的中位單採次數為一次。這些數字不錯，但必須重複十五次，再重複數百次。

還有一個新聞稿沒有提出的問題。全球大多數鐮狀細胞病患者生活在撒哈拉以南非洲，那裡一種耗資數百萬美元、需要移植病房的療法以目前的形態根本無法到達。科學瞄準的是突變，遞送系統瞄準的是富裕國家的醫療體系。這兩個事實都很重要，而第二個將決定這成為一種疾病的治癒方法，還是少數人的治癒方法。

下一次檢驗已有明確日期。Kamau 將於 2026 年 12 月 14 日在紐奧良舉行的美國血液學會年會上作口頭報告，由華盛頓大學醫學院的 John DiPersio 匯報 RESTORE 數據。我的預測是：更新數據將包括至少一名新增的 V2.0 工藝治療患者（在 11 月 4 日報告的三名之外），且所有報告的 V2.0 患者仍將保持擺脫輸血依賴、無血管閉塞事件、無治療相關嚴重不良事件。我給出的置信度是 55%：摘要很可能在數週前就已鎖定，因此此後給藥的患者有可能出現在 12 月的報告中，但自體製造速度緩慢，公司也可能只匯報摘要中的數據。無論哪種結果，落空都會提供資訊——它會告訴我們，這套工藝尚未以預期的速度重複，而這正是 Barsan 提出的問題。

如果 12 月的更新站得住腳，這將是精準修正致病突變首次在患者身上奏效——不是繞道，而是一次修復。這句話值得在 12 月留意。