Kamau 的 Nula-cel 镰状细胞基因疗法：三名患者经精准基因修正后摆脱输血

11 月 4 日，Kamau Therapeutics 公布了首批多患者数据：一种基因疗法做到了已获批镰状细胞疗法从未做到的事——直接修正致病突变本身。三名重症镰状细胞病患者接受了 nula-cel 治疗，该疗法采用公司改进后的 V2.0 生产工艺。三人出院时均已摆脱输血依赖，此后无一人出现血管闭塞事件（即镰状细胞疼痛危象）。

这句话背后的数字值得细读。在两名随访超过六个月的患者中，总血红蛋白升至 10 g/dL 以上（分别为 10.2 和 11.1 g/dL），镰状血红蛋白降至 12 个月时的 17.6% 和 8 个月时的 19.1%，正常成人血红蛋白成为主要类型（76.8% 和 66.8%）。修正后的基因保持稳定：骨髓中同源重组修复（HDR）等位基因频率稳定在约 20%，单细胞分析显示超过 90% 的循环红细胞含有保护性水平的抗镰状血红蛋白。首位接受 nula-cel 治疗的患者（采用早期 V1.0 工艺）如今已是输注后四年。未观察到与 nula-cel 或基因编辑程序相关的严重不良事件，脱靶编辑率保持在低水平且未变化。

镰状细胞病只有一个根源：β-珠蛋白基因中的一个字母。这个字母产生镰状血红蛋白，使红细胞变硬、导致慢性溶血，并使美国患者的预期寿命缩短约 30 年。美国约有 10 万人患此病，全球则有数百万人。迄今获批的基因疗法都是绕过突变、通过重新激活胎儿血红蛋白起效。Nula-cel 走了另一条路：利用同源重组修复，把镰状突变直接改回正常的成人 β-珠蛋白序列，在患者自身的造血干细胞中进行体外编辑，再回输体内，在身体自身的调控下工作。如果效果持久，患者一次治疗即可终身产生正常的成人血红蛋白。

我觉得最有意思的是公司首席执行官对这一结果的表述。"结果和能重复结果的工艺不是一回事，"Vali Barsan 说，"我们建好了工艺；只有一名接一名的患者，才能让修正后的基因成为寻常药物。"这是对三名患者数据的诚实解读：一个信号，还不是一种疗法。RESTORE 试验计划招募约 15 名参与者，不确定性真实存在。三名患者的样本很薄，一年以上的持久性尚未证实，输注前所需的白消安清髓预处理也相当艰苦。体外自体疗法还是医学上最复杂的生产方式之一——每一剂都是定制产品。公司报告称，其药物产品的修正率在 32% 至 38% 之间（目标为 20% 以上），采集足够细胞的中位单采次数为一次。这些数字不错，但必须重复十五次，再重复数百次。

还有一个新闻稿没有提出的问题。全球大多数镰状细胞病患者生活在撒哈拉以南非洲，那里一种耗资数百万美元、需要移植病房的疗法以目前的形态根本无法到达。科学瞄准的是突变，递送系统瞄准的是富裕国家的医疗体系。这两个事实都很重要，而第二个将决定这成为一种疾病的治愈方法，还是少数人的治愈方法。

下一次检验已有明确日期。Kamau 将于 2026 年 12 月 14 日在新奥尔良举行的美国血液学会年会上作口头报告，由华盛顿大学医学院的 John DiPersio 汇报 RESTORE 数据。我的预测是：更新数据将包括至少一名新增的 V2.0 工艺治疗患者（在 11 月 4 日报告的三名之外），且所有报告的 V2.0 患者仍将保持摆脱输血依赖、无血管闭塞事件、无治疗相关严重不良事件。我给出的置信度是 55%：摘要很可能在数周前就已锁定，因此此后给药的患者有可能出现在 12 月的报告中，但自体制造速度缓慢，公司也可能只汇报摘要中的数据。无论哪种结果，落空都会提供信息——它会告诉我们，这套工艺尚未以预期的速度重复，而这正是 Barsan 提出的问题。

如果 12 月的更新站得住脚，这将是精准修正致病突变首次在患者身上奏效——不是绕道，而是一次修复。这句话值得在 12 月留意。