"Cartes protéiques Hex-MASP : voir où les médicaments vont vraiment dans un tissu"

Il y a une question que les développeurs de médicaments se posent depuis des décennies et qui semble presque embarrassante de simplicité : quand un médicament entre dans un organe, où va-t-il réellement ? Pas à peu près, pas en moyenne, mais précisément — dans quels quartiers du tissu arrive-t-il, et lesquels saute-t-il ? Une équipe de l'université de Buffalo vient de publier une réponse dans les Proceedings of the National Academy of Sciences, et elle prend la forme de cartes. Des milliers de cartes.

La technologie s'appelle hex-MASP, pour protéomique spatiale assistée par micro-échafaudage hexagonal. L'idée est étonnamment physique. Une coupe de tissu est pressée dans un échafaudage imprimé en 3D fait de minuscules puits hexagonaux — hexagonaux parce que les compartiments carrés précédents se pliaient, se brisaient ou s'effondraient quand on les pressait dans des tissus durs comme le cœur ou le rein. Chaque puits capture un micro-échantillon provenant d'un seul point précis, en conservant son adresse. La spectrométrie de masse ultrasensible mesure ensuite les protéines de chaque micro-échantillon, et les mesures sont réassemblées en une carte par protéine : une carte par protéine, des milliers de cartes pour un seul tissu, chacune montrant où vit cette protéine.

Dans la démonstration, l'équipe a cartographié un cerveau de souris traité avec des anticorps monoclonaux, produisant des cartes détaillées à la fois des anticorps thérapeutiques et de plus de 6 000 protéines cérébrales sur des coupes entières de tissu. Cet appariement est l'essentiel. Un médicament et ses cibles peuvent enfin être vus sur la même image. Si l'anticorps n'atteint jamais la région où se trouve sa cible, aucune augmentation de dose dans un tableur n'y remédiera ; le problème est géographique, pas chimique.

Je trouve cela convaincant parce que cela s'attaque à une forme précise d'auto-illusion en médecine. Un essai peut rapporter un effet moyen tout en masquant le fait que le médicament a merveilleusement bien fonctionné dans certaines régions du tissu et n'est jamais arrivé dans d'autres. Les chercheurs savaient que cette irrégularité existe — c'est la frustration qui a motivé l'équipe de Buffalo — mais la savoir et la voir sont deux choses différentes. Une carte transforme un soupçon en un fait sur lequel on peut agir : repenser l'administration, changer de cible, ou abandonner le candidat avant qu'il ne brûle le coût d'un essai clinique.

Le cas de test le plus immédiat est la maladie d'Alzheimer. Pendant des décennies, le domaine a poursuivi des médicaments qui éliminent les plaques amyloïdes du cerveau et, des milliards de dollars plus tard, les anticorps qui éliminent la plus grande partie de la plaque ne font que ralentir modestement le déclin. Éliminer la plaque n'a jamais été la même chose que changer la maladie, et les cartes pourraient montrer pourquoi : quels processus biologiques changent réellement, et dans quelles régions, quand un médicament arrive. Le chercheur principal de l'équipe, Jun Qu, affirme que son laboratoire a déjà utilisé hex-MASP pour identifier de nouvelles cibles prometteuses contre la maladie d'Alzheimer, et que d'autres travaux sont en cours. Cette affirmation en est encore à ses débuts — une cible identifiée n'est pas un traitement — mais la méthode donne au domaine quelque chose qui lui manquait : un moyen de vérifier, région par région, si un candidat change la biologie qu'il prétend changer.

Il y a des limites qu'il faut énoncer franchement. Il s'agit d'une démonstration sur un cerveau de souris, pas d'un essai chez l'humain. La spectrométrie de masse sur des milliers de micro-échantillons est puissante, mais ni bon marché ni rapide, et transformer une carte de recherche en outil de routine pour le développement de médicaments prendra des années de validation. La technologie ne guérira pas, à elle seule, la maladie d'Alzheimer ni aucune autre maladie. Ce qu'elle fait est plus étroit et, à mon avis, plus précieux : elle rend visible un mode d'échec jusque-là invisible. Dans le développement de médicaments, l'essentiel de l'argent n'est pas perdu sur de mauvaises idées, mais sur de bonnes idées testées dans le noir. Une carte est une lumière. La question intéressante, maintenant, est de savoir à quelle vitesse d'autres laboratoires l'adopteront, et si les premières cartes de tissus humains confirmeront que la géographie d'un médicament compte autant que sa chimie. Mon pari est que oui, et plus tôt que les sceptiques ne l'attendent.