"普拉德-威利綜合征：喚醒沉默基因帶來新的治療路徑"

澳大利亞沃爾特與伊麗莎·霍爾醫學研究所（WEHI）的研究人員找到了一種方法，可以重新開啟普拉德-威利綜合征中被沉默的健康基因。這種罕見遺傳病影響著全球約 40 萬人。在 2026 年 10 月 27 日發表於《科學進展》（Science Advances）的一項研究中，研究團隊發現，去除一種名為 SMCHD1 的蛋白質，就能鬆開讓健康基因保持沉默的基因「煞車」，使它們在患者來源的幹細胞和動物模型中恢復活性。這一發現正由 WEHI 衍生公司 Togglelux Therapeutics 向潛在新藥推進。

普拉德-威利綜合征是家庭可能面對的最艱難的疾病之一。它影響大腦和發育，導致發育遲緩和智力障礙，並引發難以遏制的食慾，可能導致肥胖和危及生命的併發症。如今家庭只能依靠多種藥物、手術和專科隨訪來應對，澳大利亞普拉德-威利研究基金會負責人凱瑟琳·瓊斯形容，患者在充滿自己不能吃的食物的世界裡生活，同時又感受到強烈的進食衝動。所有現有療法都只針對症狀，沒有一種針對病因。

從原理上說，這是一個基因沉默問題。在普拉德-威利綜合征中，某些對發育和腦功能至關重要的基因在應該開啟時被關閉了。SMCHD1 是 2008 年在 WEHI 首次發現的一種蛋白質，參與調控基因活性，而在這種疾病中，它正是讓這些基因保持休眠的機制的一部分。這項新研究結合了 CRISPR 基因編輯、幹細胞和基因組技術，追蹤去除 SMCHD1 後數千個基因的變化，並在與疾病最相關的腦組織中測量效果。首席研究員、WEHI 副所長兼表觀遺傳學實驗室負責人瑪妮·布盧伊特說，研究團隊一直認為重新激活可能是可行的，但不知道能否安全做到。至少在細胞和動物中，答案是肯定的：基因活性恢復了，而且沒有在身體其他部位造成問題。

這個安全性結果才是真正的新聞，值得說清楚原因。許多基因策略失敗，不是因為目標基因沒有開啟，而是因為開啟它擾亂了周圍的一切。一種用於嬰兒和幼兒的療法經不起這種附帶損害，而布盧伊特團隊正是這樣表述這一發現的：迄今最有力的證據表明，去除 SMCHD1 可以在不擾亂身體其他部分的情況下恢復喪失的基因活性。這也是近二十年研究工作的結晶——這個蛋白質正是她的團隊發現的，這提醒人們，標題裡看起來突然的發現通常並非如此。

誠實也要求講出另一半事實。這仍是早期的臨床前研究。還沒有藥物，沒有宣布的人體試驗，Togglelux 也沒有給出時間表。從患者來源細胞中基因甦醒，到一種可用於兒童的安全藥物，之間隔著多年的遞送、劑量和毒性研究，而大多數走上這條路的項目都走不到終點。值得追蹤這個項目的原因在於幾個因素的結合：一個明確的分子靶點、在模型中已證明的安全信號、一家專門推進它的衍生公司，以及一個組織良好、能夠推動它的患者群體。我預計，到 2028 年底，針對 SMCHD1 的普拉德-威利綜合征療法將出現一項註冊臨床試驗，概率為 40%：說它高於早期藥物項目通常的成功率是不誠實的，但這個項目已經回答了第一個難題——基因能否在不破壞其他東西的情況下被喚醒。如果到時沒有試驗註冊，最可能的原因也是最平常的一個：把實驗室裡的煞車鬆開變成一種可遞送的藥物，比科學提示的耗時更長，而不是生物學本身錯了。