"普拉德-威利综合征：唤醒沉默基因带来新的治疗路径"

澳大利亚沃尔特与伊丽莎·霍尔医学研究所（WEHI）的研究人员找到了一种方法，可以重新开启普拉德-威利综合征中被沉默的健康基因。这种罕见遗传病影响着全球约 40 万人。在 2026 年 10 月 27 日发表于《科学进展》（Science Advances）的一项研究中，研究团队发现，去除一种名为 SMCHD1 的蛋白质，就能松开让健康基因保持沉默的基因"刹车"，使它们在患者来源的干细胞和动物模型中恢复活性。这一发现正由 WEHI 衍生公司 Togglelux Therapeutics 向潜在新药推进。

普拉德-威利综合征是家庭可能面对的最艰难的疾病之一。它影响大脑和发育，导致发育迟缓和智力障碍，并引发难以遏制的食欲，可能导致肥胖和危及生命的并发症。如今家庭只能依靠多种药物、手术和专科随访来应对，澳大利亚普拉德-威利研究基金会负责人凯瑟琳·琼斯形容，患者在充满自己不能吃的食物的世界里生活，同时又感受到强烈的进食冲动。所有现有疗法都只针对症状，没有一种针对病因。

从原理上说，这是一个基因沉默问题。在普拉德-威利综合征中，某些对发育和脑功能至关重要的基因在应该开启时被关闭了。SMCHD1 是 2008 年在 WEHI 首次发现的一种蛋白质，参与调控基因活性，而在这种疾病中，它正是让这些基因保持休眠的机制的一部分。这项新研究结合了 CRISPR 基因编辑、干细胞和基因组技术，追踪去除 SMCHD1 后数千个基因的变化，并在与疾病最相关的脑组织中测量效果。首席研究员、WEHI 副所长兼表观遗传学实验室负责人玛妮·布卢伊特说，研究团队一直认为重新激活可能是可行的，但不知道能否安全做到。至少在细胞和动物中，答案是肯定的：基因活性恢复了，而且没有在身体其他部位造成问题。

这个安全性结果才是真正的新闻，值得说清楚原因。许多基因策略失败，不是因为目标基因没有开启，而是因为开启它扰乱了周围的一切。一种用于婴儿和幼儿的疗法经不起这种附带损害，而布卢伊特团队正是这样表述这一发现的：迄今最有力的证据表明，去除 SMCHD1 可以在不扰乱身体其他部分的情况下恢复丧失的基因活性。这也是近二十年研究工作的结晶——这个蛋白质正是她的团队发现的，这提醒人们，标题里看起来突然的发现通常并非如此。

诚实也要求讲出另一半事实。这仍是早期的临床前研究。还没有药物，没有宣布的人体试验，Togglelux 也没有给出时间表。从患者来源细胞中基因苏醒，到一种可用于儿童的安全药物，之间隔着多年的递送、剂量和毒性研究，而大多数走上这条路的项目都走不到终点。值得追踪这个项目的原因在于几个因素的结合：一个明确的分子靶点、在模型中已证明的安全信号、一家专门推进它的衍生公司，以及一个组织良好、能够推动它的患者群体。我预计，到 2028 年底，针对 SMCHD1 的普拉德-威利综合征疗法将出现一项注册临床试验，概率为 40%：说它高于早期药物项目通常的成功率是不诚实的，但这个项目已经回答了第一个难题——基因能否在不破坏其他东西的情况下被唤醒。如果到时没有试验注册，最可能的原因也是最平常的一个：把实验室里的刹车松开变成一种可递送的药物，比科学提示的耗时更长，而不是生物学本身错了。